10초 만에 알아보는 당뇨병 치료 트렌드
· ‘단짠’ 음식 유행, 전 연령대 중 20대 당뇨병 환자 증가율 최대
· 약리 작용에 따라 다양! 제2형 당뇨병 치료제 ‘경구용 혈당강하제’ 종류
· 당뇨병 치료, 대세는 ‘병용요법’
· SGLT-2 억제제 병용 급여 확대로 더욱 다양해진 치료 옵션
· 국내 최초 SGLT-2 억제제 계열 신약 출시한 대웅제약, 2제·3제 복합제까지 3연타 노린다
글로벌 빅파마 아스트라제네카는 지난해 12월, 자사가 공급하던 SGLT-2(나트륨-포도당 공동 수송체 2) 억제제 계열 당뇨병 치료제를 한국 시장에서 철수하겠다고 밝혔다. 국내 SGLT-2 억제제 시장에서 60% 가까운 점유율로 1위를 차지하고 있던 치료제기에, 일각에서는 공백에 따른 우려가 제기되기도 했다. 이에 앞서 지난해 4월에는 해당 치료제의 특허가 만료되면서 *제네릭 의약품 경쟁이 치열해지고 있으며, 지난해부터 당뇨 치료제 3제 **병용요법이 급여화되는 등 당뇨병 치료제 시장에 많은 변화가 일어나고 있다.
대웅제약 뉴스룸에서는 당뇨병의 추세와 치료제 시장의 변화 속에서 떠오르는 SGLT-2 억제제 신약에 대해 알아본다.
*제네릭 의약품: 특허가 만료된 오리지널 의약품의 공개된 기술로 만든 의약품. 오리지널 의약품과 주성분, 함량, 제형, 효능·효과, 용법·용량이 동일함
**병용요법: 두 가지 이상의 유효 성분을 함께 사용하는 치료법
‘단짠’ 음식 선호 속 증가하는 당뇨병 인구
달고 짠 음식을 과도하게 섭취하는 현대인에게 당뇨병은 건강을 위협하는 주요 질병이다. 헬스케어 연구 및 서비스 회사인 아이큐비아(IQVIA)는 글로벌 의약품 사용 현황 및 전망 자료(The Global Use of Medicines 2024: Outlook to 2028)를 통해 2028년, 전 세계에서 가장 많은 의료 비용을 지출할 질병 3위로 당뇨병을 꼽았다. 실제로 세계 당뇨병 환자는 2011년 3,660만 명, 2021년 5억 3,660만 명으로 증가 추세다. 환자 수가 증가하면서 치료제 시장도 커지고 있다. 아이큐비아는 2022년 189조 9,956억 원(약 1,396억 달러, 2024년 5월 21일 환율 기준) 규모인 글로벌 당뇨병 치료제 시장이 2028년 250조 4,240억 원(약 1,840억 달러) 규모로 커질 것으로 전망했다.
국내 현황도 세계적인 추세와 결을 같이한다. 질병관리청이 발표한 ‘국민건강영양조사 기반의 당뇨병 관리지표 심층보고서’에 따르면 2019~2021년 기준 30세 이상 성인의 당뇨병 *유병률은 15.8%로 2013~2015년 대비 2.9%p, 2016~2018년 대비 1.9%p 증가했다. 국내 당뇨병 치료제 시장 역시 2021년 1조 3,055억 원에서 2023년 1조 4,310억 원으로 성장세다. 눈여겨볼 대목은 20대 당뇨병 환자의 증가율이다. 건강보험심사평가원 통계에 따르면 20·30대 당뇨 환자는 2018년 13만 9,682명에서 2022년 17만 4,485명으로 24.9% 증가했는데, 이는 전체 당뇨병 환자 증가율(21%)보다 높다.
*유병률: 어느 한 시점에 특정 인구집단 또는 지역에서, 질병을 가지고 있는 인구의 수를 대응되는 전체 인구의 수로 나눈 것
당뇨병은 몸속 포도당의 수치를 조절하는 인슐린 분비에 문제가 생겨 혈액 속 포도당 농도가 비정상적으로 높게 지속되는 질환이다. 당뇨병은 크게 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병으로 나뉜다. 제1형 당뇨병은 췌장에서 *인슐린이 전혀 분비되지 않아 발생한다. 제2형 당뇨병은 환경, 유전적 원인으로 인슐린 분비의 양이 충분치 않거나 분비되는 인슐린에 내성이 생겨 정상 기능을 못할 때 생긴다. 세계 당뇨병 인구 중 90% 이상이 흔히 ‘성인 당뇨병’으로 불리는 제2형 당뇨병이며, 증가세 역시 제2형 당뇨가 주도하고 있다.
*인슐린: 단백질성 호르몬의 일종으로, 생체 내에서 혈당을 강하시키는 기능을 함
약리 작용에 따라 다양! 제2형 당뇨병 치료제의 종류
제2형 당뇨병의 기본적인 치료는 비정상적인 인슐린의 작용을 정상화시켜 혈당을 조절하는 것을 목표로 삼는다. 혈당 조절을 위해서는 식사요법이나 운동요법을 쓰는데, 이런 요법으로도 혈당이 조절되지 않는다면 약물요법을 시작한다. 약물요법은 혈당 조절 상태에 따라서 약을 다르게 쓴다. 먹는 약인 경구용 혈당강하제를 쓰는 경우와, 인슐린 주사를 쓰는 경우가 있으며, 두 가지를 함께 쓰는 경우도 있다. 약물요법을 쓰더라도 식사요법과 운동요법은 반드시 병행해야 혈당을 잘 조절할 수 있다.
경구용 혈당강하제의 종류는 다양하며, 환자의 연령, 체중, 질환 등을 고려해 선택한다. 한 가지 약물을 단독 투여했을 때도 혈당 조절이 안 된다면 2~3가지 약물을 병용요법으로 함께 투여한다. 경구용 혈당강하제의 계열은 크게 7가지로 나눠볼 수 있다.
- · 비구아나이드(biguanide)
간에서 포도당 생성을 억제하고 근육에서 포도당의 흡수 및 이용을 증가시키며, 소장에서 포도당 흡수를 감소시켜 혈당을 조절한다. 대표적인 종류로 메트포르민(metformin) 한 가지가 있으며, 인슐린 분비를 촉진하지 않기 때문에 단독으로는 저혈당을 유발하지 않는다. 체중 감소, 고지혈증을 개선하며 비만이나 대사 증후군이 있는 당뇨병 환자에게 유용하다. 심혈관계 질환 감소 효과가 있으며, 장기간 사용된 만큼 안전성이 입증됐다.
- · 설포닐유레아(설폰요소제, sulfonylurea, SU)
대표적인 인슐린 분비 촉진제로 췌장의 베타세포에서 인슐린 분비를 촉진해 혈당을 조절한다. 글리메피리드(glimepiride), 글리클라지드(gliclazide) 등이 있다. 50년 이상 사용된 약물로 혈당 강하 효과가 강력하다. 췌장의 베타세포에서 인슐린 분비 기능이 남아 있는 경우에 효과적이므로, 당뇨병이 오래돼 인슐린 분비 기능이 저하된 환자의 경우 효과가 없다. 저혈당이 나타날 수 있으므로 가능한 저용량으로 시작해 단계적 증량하며, 약물 복용 후 식사를 거르지 않는다.
- · 메글리티나이드(meglitinide)
인슐린 분비 촉진제로 작용 기전이 설포닐유레아와 비슷해 비설폰요소제(non-sulfonylurea)라고도 한다. 췌장의 베타세포 자극을 통해 인슐린 분비를 촉진해 혈당을 조절한다는 점은 같지만 작용 수용체(작용 부위)가 설포닐유레아와는 다르다. 또한 설포닐유레아보다 빠르게 효과를 나타내지만 작용 지속 시간이 짧다. 나테글리니드(nateglinide), 레파글리니드((repaglinide) 등이 있다. 지속 시간이 짧아 용법 조절이 자유롭고 불규칙한 식습관을 가진 환자가 복용하기 편하지만, 식사 때마다 복용해야 하는 번거로움이 있다. 설포닐유레아와 비교해 저혈당 부작용이 낮다.
- · 치아졸리딘디온(thiazolidinedione)
*PPAR-γ를 자극해 체내 근육, 지방의 인슐린 감수성을 개선한다. 피오글리타존(pioglitazone), 로베글리타존((lobeglitazone) 등이 있다. 인슐린 분비에 영향을 미치지 않아 단독 사용 시 저혈당을 유발하지 않는다.
*PPAR-γ(Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma): 당과 지질 대사와 연관된 인슐린-반응성 유전자의 전사(DNA를 RNA로 옮겨 쓰는 과정)를 조절하는 세포핵 수용체
- · 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor, α-GI)
소장에서 탄수화물을 단당류로 분해하는 알파-글루코시다제라는 효소를 억제해 포도당의 장내 흡수를 지연시켜 탄수화물을 포함한 음식 섭취 후 혈당 상승을 억제한다. 아카보즈(acarbose), 보글리보스(voglibose) 등이 있다. 탄수화물 소화, 흡수를 억제하므로 식후 혈당 조절이 안될 때 유용하며 식전에 복용한다. 단독 사용 시 저혈당을 유발하지 않는다.
- · DPP-4 억제제(DPP-4 inhibitor)
DPP-4 억제제는 *인크레틴(incretin)을 분해하는 DPP-4라는 효소를 억제해 인슐린 분비를 증가시켜 혈당을 조절한다. 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin) 등이 있다. 다른 인슐린 분비 촉진제와 다르게 혈당 수치에 따라 즉, 혈당 의존적으로 인슐린의 분비를 촉진하므로 단독 사용 시 저혈당 위험이 낮고 체중은 증가하지 않는다.
*인크레틴(incretin): 음식물 섭취 시 위장관에서 분비되는 호르몬으로 인슐린과 글루카곤의 분비를 조절해 인슐린의 작용을 정상화시킴
- · SGLT-2 억제제(SGLT-2 inhibitor)
신장에서 포도당의 재흡수에 관여해 SGLT-2(나트륨·포도당 공동수송체-2)를 선택적으로 억제한다. 소변으로 포도당 배출을 증가시켜 혈당 상승을 억제한다. 다파글리플로진(dapagliflozin), 엠파글로플로진(empagliflozin) 등이 있다. 인슐린 비의존적으로 혈당 감소 효과가 있으며, 단독 사용 시 저혈당 발생 위험이 낮다. 체중을 감소시키며, 소변으로 포도당이 배출될 때 나트륨과 수분도 함께 빠져나가므로 혈압 감소 효과도 있다.
병용요법, 당뇨병 최신 치료 트렌드로 부상
대한당뇨병학회의 <당뇨병 진료 지침> 2023년 제8판에 따르면 제2형 당뇨병의 경우, 진단 초기부터 병용요법을 적극적으로 고려하도록 권고하고 있다. 단독요법만으로는 오랫동안 혈당 수치를 적절히 유지하기가 어렵기 때문이다. 실제로 비구아나이드 계열인 메트포르민 단독요법 대비 DPP-4 억제제 계열의 빌다글립틴과 조기 병용 시 치료 효과를 측정한 VERIFY(Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes) 연구에서, 초기 병용요법이 순차적으로 약물을 추가하는 기존 요법에 비해 치료 실패 시기를 연장시키는 효과가 있음을 확인했다. 단독요법에 비해 초기 병용요법이 유의한 *당화혈색소 감소 효과와 혈당조절 유지 효과를 보였다는 다수의 무작위 대조 임상 연구 결과도 병용요법의 효과를 뒷받침한다.
*당화혈색소: 혈액 내 산소 운반 역할을 하는 적혈구 속 헤모글로빈(혈색소)과 혈중 포도당이 결합한 형태. 당화혈색소 수치를 통해 과거 2~3개월 동안의 평균적인 혈당 조절 상태를 알 수 있음
또한 당뇨병 환자의 경우, 혈액 속 포도당 농도가 높은 상태가 오래되면 혈관이 망가지면서 다양한 합병증이 나타날 수 있다. 이때 병용요법을 쓰면 두 가지 이상의 유효 성분을 함께 사용하므로 시너지 효과를 얻을 수 있다. 이러한 당뇨병 치료제 병용요법은 꾸준히 증가하고 있으며, 2008년부터는 2제 이상의 병용요법 사례 비율이 70%를 초과하기 시작했다.
SGLT-2 억제제 병용 급여 기준 확대로 다양한 치료제 출시 활발
당뇨병 치료의 병용요법은 제도적으로도 점차 뒷받침돼 자리매김하고 있다. 보건복지부는 지난해 4월 1일부터 SGLT-2 억제제 계열의 병용요법 급여 기준을 완화했다. SGLT-2 억제제 활용의 길이 확대된 셈이다. 의약품 시장조사기관인 유비스트(UBIST)에 따르면, 국내 SGLT-2 억제제 시장 규모는 2021년 1,501억 원에서 2023년 2,387억 원으로 2년 새 약 60% 늘었다.
SGLT-2 억제제는 소변으로 포도당을 배출시켜 혈당 상승을 억제하는 당뇨병 치료제로, 다른 약제와 병용할 때 더욱 효과적이다. 특히 심혈관질환이나 만성신장질환, 심부전을 동반한 당뇨병 환자가 SGLT-2 억제제를 병용하면 심혈관질환 예방효과나 심부전으로 인한 입원, 신장기능저하 방지 등의 이득을 함께 기대할 수 있다. 실제로 심혈관질환이 있거나 심혈관위험인자를 가진 2형당뇨병 환자에게 SGLT-2 계열 성분인 엠파글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진 등을 적용했을 때, 심부전으로 인한 입원 위험을 약 30% 정도 유의하게 감소했다.
SGLT-2 억제제는 체중 감소 효과도 큰 것으로 알려져 있다. 당뇨병의 공통적 특징인 과체중은 *인슐린 민감도를 떨어뜨린다. 때문에 당뇨 치료제가 혈당을 낮추는 것 외에 조금이라도 체중을 줄이는 효과까지 있다면 상호 보완 효과를 노릴 수 있는 셈이다. 인슐린 주사제나 인슐린 분비를 촉진하는 다른 당뇨 치료제의 경우, 섭취한 영양소를 저장하기 때문에 체중이 증가할 수 있다.
*인슐린 민감도: 세포가 인슐린에 얼마나 반응하는지 나타내는 정도. 인슐린 민감도가 높을수록 세포가 혈당을 더 효과적으로 사용해 혈당을 낮춤
가톨릭대학교 서울성모병원 내분비내과 교수, 대한당뇨병학회 이사장을 역임한 윤건호 교수는 “제2형 당뇨병 환자의 장기적인 혈당 조절은 물론 합병증 관리에 대한 중요성이 높아지는 상황에서 SGLT-2 억제제는 중요도가 높은 치료제”라고 설명했다. 윤 교수는 “특히 SGLT-2 억제제는 당뇨병에 기인한 만성콩팥병 환자와 심혈관질환(허혈성 심질환) 혹은 심부전 환자에게는 선택이 아닌 필수”라며 “다양한 적응증 확보로 치료 효과를 입증 받은 SGLT-2 억제제는 앞으로도 계속 주목받을 것”이라고 강조했다.
국내 최초 자체 개발 SGLT-2 억제제 신약, 2제·3제 복합제까지 3연타 노리다!
단일요법에 비해 시너지 효과를 낼 수 있는 SGLT-2 억제제 병용요법의 급여 기준이 완화된 것은 다양한 치료제 개발에도 신호탄이 됐다. 자연스럽게 제약사들은 *복합제 출시에 열중하고 있다. 병용요법이 필요한 환자들이 두세 종류의 약을 따로 먹을 경우 불편함이 높아져 **복약 순응도가 떨어지기 때문이다. 한 알의 복합제로 먹는다면 환자 입장에서 편리한 것은 물론 보건당국의 입장에도 유리하다. 단일제 여러 알보다 복합제 한 알을 처방하는 것이 건강보험 재정을 절감하는 데 도움이 될 수 있어서다.
*복합제: 하나의 제형에 여러 성분을 혼합해 다양한 효과를 내는 의약품. 대표적 예로 종합 감기약이 있다.
**복약 순응도: 의사가 처방한 약을 환자가 정확하게 먹고 의사, 약사, 간호사 등 전문 의료인의 충고나 지시를 따르는 정도
대웅제약은 이 가운데 국내 최초 자체 개발 신약인 SGLT-2 억제제로 시장에 새로운 국면을 열고 있다. 대웅제약 SGLT-2 억제제는 제2형 당뇨병 치료제로 현대인이 많이 섭취하는 달콤한 당(글루코스)과 짠맛을 내는 나트륨(소듐)을 소변으로 배출하는 기전을 갖고 있다. 기존 SGLT-2 억제제의 30분의 1이라는 적은 용량으로도 약효를 낼 수 있어 혈당 조절이 불충분했던 환자들에게 새로운 치료 옵션이 될 것으로 기대된다.
대웅제약은 지난 5월 해당 신약을 출시한 이후, 1년 동안 빠르게 영향력을 확장했다. 먼저 단독요법과 메트포르민 병용요법, 메트포르민과 제미글립틴 병용요법 등 총 3건의 *적응증을 확보해 최초 출시했다. 국내 4대 종합병원에 입성한 뒤 아세안 4개국과 사우디아라비아 등에 품목 허가를 신청했고, 러시아, 독립국가엽합(CIS) 6개국 수출 계약 등을 치렀다. 국내 출시 한 달 만에 이나보글리플로진과 메트포르민염산염을 조합한 2제 복합제 품목 허가도 획득했다.
*적응증: 어떠한 약제나 수술 등에 의해 치료 효과가 기대되는 병이나 증상. 통증 완화 효과가 있는 A 진통제가 있다면, A 진통제의 적응증은 ‘통증’이라 볼 수 있음
대웅제약은 3제 병용요법이 증가하고 있는 치료 패러다임 변화에 대응하기 위해 3제 병용 장기 3상 임상시험도 신청했다. 이 임상시험을 통해 3제 병용의 효능을 입증하면 3제 복합제의 출시까지 박차를 가할 예정이다. 신약에서 2제, 3제 복합제 출시까지 3연타의 기세를 노리는 것이다. 나날이 그 규모가 커지며 중요도가 높아지는 당뇨병 치료제 시장에서 유의미한 역할을 맡으며 새로운 시대를 열어갈 전망이다.
이처럼 대웅제약이 집중하고 있는 SGLT-2 억제제 시장은 당뇨병 처방 트렌드를 주도하며 격변 속 주인공으로 떠올랐다. 앞으로 환자의 삶과 의료 환경에 긍정적인 새로운 국면을 열어갈 모습이 기대된다.
[참고 자료]
『The Global Use of Medicines 2024: Outlook to 2028』, 아이큐비아(2024)
『Diabetes Fact Sheet in Korea 2022 확장판』, 대한당뇨병학회(2022)
『IDF Diabetes Atlas 2021』, International Diabetes Federation(2021)