10초 만에 읽는 ‘대웅제약 SGLT-2 억제제’ 연구·개발 현황

• · 국산 36호 신약, 대웅제약 SGLT-2 억제제 개발 히스토리
• · 임상 시험을 통해 입증된 대웅제약 SGLT-2 억제제의 우수성!
• · 복합제로 전환하고 있는 당뇨병 치료제 패러다임…대웅제약, ‘패밀리 전략’으로 승부
• · 반려동물용부터 세계 최초 ‘안약형’ 치료제까지 영역 지속 확장

2022년 11월, 대웅제약은 국내 제약기업 최초로, SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 신약 개발에 성공했다. 대웅제약이 개발한 SGLT-2 억제제는 글루코스(포도당)와 소듐(나트륨)을 소변으로 배출시키는 약물이다. 인슐린 분비를 조절해 혈당을 낮추는 다른 치료제와 달리, SGLT-2 억제제는 포도당을 소변으로 직접 배출해 인슐린과 무관하게 혈당을 낮출 수 있다.

국산 신약 36호의 탄생을 알린 대웅제약의 SGLT-2 억제제는 2023년 5월 출시 이후 당뇨병 치료제 시장의 새로운 강자로 주목받았다. 동일 계열 치료제의 30분의 1에 불과한 0.3mg 적은 용량으로도 혈당을 낮춰, 당뇨병 치료제의 본질인 혈당 강하 효과가 뛰어났기 때문이다. 이러한 강점 덕분에 출시 3개월 차에는 서울대병원, 세브란스병원과 같은 메이저 병원을 포함해 대학병원, 종합병원 등 40개가 넘는 병원에 입성했다. 올해 5월 기준, 96개 종합병원에 약품목록으로 등재됐다.

또 *아세안 국가를 비롯해 사우디아라비아, 멕시코 등 누적 12개국에 품목 허가를 신청했으며, 브라질과 멕시코뿐 아니라 러시아를 포함한 독립국가연합(CIS) 6개국에 수출 계약을 체결하는 등 글로벌로 빠르게 진출하고 있다.

*대웅제약이 SGLT-2 억제제 품목 허가를 제출한 아세안 국가는 태국, 베트남, 필리핀, 인도네시아 총 4개국

대웅제약 뉴스룸은 국산 신약 36호 출시 1년을 맞아 대웅제약의 SGLT-2 억제제 개발 배경, 임상 시험을 통해 입증된 우수성, 당뇨병 시장에서 주목받으며 다양한 영역으로 확장하고 있는 현황을 살펴본다.

국산 36호 신약, 대웅제약 SGLT-2 억제제 개발 히스토리

2022년 11월 30일, 대웅제약에서 국산 36호 신약 SGLT-2 억제제 계열의 당뇨병 치료제가 탄생했다. 2016년 당뇨병 신약 연구·개발에 착수한지 햇수로 7년 만에 거둔 성과다. 대웅제약이 차세대 당뇨병 신약으로 SGLT-2 억제제를 주목한 이유는 무엇일까? 바로 SGLT-2 억제제가 갖고 있는 독특한 기전과 적응증의 확장 가능성 때문이다.

일반적인 당뇨병 치료제는 인슐린 분비를 조절하거나 당 흡수·합성을 억제하는 방식을 사용하는데 SGLT-2 억제제는 포도당의 재흡수를 억제하는 기전을 갖고 있다. 다시 말해, 신장에서 포도당이 재흡수되는 것을 억제하고, 소변으로 소듐(나트륨)과 글루코스(당)를 배출시켜 인슐린과 무관하게 혈당을 낮춘다. 인슐린에 의존하지 않기 때문에 단독 사용할 때도 저혈당 발생 위험이 낮다. 또 소변으로 포도당이 배출될 때 나트륨과 수분도 함께 빠져나가 혈압 감소 및 체중 감소 효과가 있어, 당뇨병 적응증을 넘어 고혈압, 비만 치료 등으로 적응증을 확장할 수 있다.

임상 시험을 통해 입증된 대웅제약 SGLT-2 억제제의 우수성

대웅제약은 2017년 진행한 임상 1상에서 동일계열 약물 대비 100분의 1의 용량으로 요당 분비 효능(소변으로 배출되는 포도당)을 확인했다. 또 *이나보글리플로진을 15일 동안 반복 투여했을 때 하루 요당 분비량은 50g 이상으로, 대조군 대비 25% 이상 높은 약효를 보였다.

*이나보글리플로진: 대웅제약이 개발한 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 신약 성분명

2019년 임상 2상에서 0.1mg, 0.3mg, 0.5mg 등 용량별로 실험해 당뇨 환자의 혈당 강하를 입증했다. 이나보글리플로진 투약 4주차부터 *위약 대비 **당화혈색소(HbA1c)가 약 0.4% 가량 감소해 통계적으로 유의미함을 보였으며, 투약 12주째에는 위약 대비 당화혈색소가 약 0.9% 감소했다.

*위약: 환자에게 심리적 효과를 얻게 하려고 준 가짜 약
**당화혈색소: 약 3개월간의 혈당평균치를 확인하는 지표로, 당뇨환자의 상태를 평가하는 기본자료로 사용됨. 정상인은 당화혈색소 수치가 6% 미만이고, 일반적으로 당뇨환자의 경우에는 7% 이하로 관리 목표를 잡음

또 임상 2상 결과, 대웅제약 SGLT-2 억제제의 안전성도 확인했다. SGLT-2 억제제의 유일한 단점은 바로 생식기 감염인데, 미생물에 좋은 영양분인 글루코스(당)를 소변으로 배출하기 때문이다. 타사 SGLT-2 억제제가 5~10% 수준의 생식기 감염을 보이는 것과 비교해 대웅제약 SGLT-2 억제제는 단 2% 수준으로 나타나 우수한 안전성도 확인했다.

2020년에는 이나보글리플로진 ▲단독요법 ▲메트포르민 2제 병용요법 ▲메트포르민∙제미글립틴 3제 병용요법 등 3건의 임상 3상 연구를 진행했다. 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 24주간 진행된 각각의 연구 결과, 단독요법 시험은 당화혈색소가 위약 대비 약 1% 감소했다. 2제, 3제 병용 시험 모두 *활성대조약 대비 당화혈색소 변화율에서 **비열등함이 입증됐다.

*활성대조약: 과거의 임상시험을 통해 위약(placebo)보다 우월함이 명확히 입증돼 시판 허가된 약물. 이나보글리플로진·메트포르민 2제 병용요법의 활성대조약은 다파글리플로진·메트포르민이며, 이나보글리플로진·메트포르민·제미글립틴 3제 병용요법의 활성대조약은 다파글리플로진·메트포르민·제미글립틴
**비열등성: 약물의 치료 효능이 나쁘지 않은 성질

당뇨병 시장에서 대웅제약 SGLT-2 억제제가 주목받는 이유 3가지

국내외 당뇨병 시장에서 대웅제약 SGLT-2 억제제가 주목 받는 이유는 ‘3가지’다. 우선 당뇨병 치료제의 본질인 혈당 강하 효과가 우수하다. 동일 계열 치료제의 30분의 1에 불과한 0.3mg 적은 용량으로도 *위약군 대비 당화혈색소가 약 1% 감소했다.

*위약군: 환자에게 심리적 효과를 얻게 하려고 준 가짜 약을 먹은 집단

보통 당화혈색소 수치가 6.5% 이상이면 당뇨로 진단한다. 정상인의 당화혈색소 수치는 6% 미만이다. 당뇨병으로 인한 합병증은 통상 당화혈색소 수치 6.5%를 기준으로 해서 증가한다. 세계적으로 인정받은 ‘영국 당뇨병 연구(UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study)’에 따르면, 당뇨병 환자의 당화혈색소를 1% 낮추면 ▲심근경색 14% ▲백내장 19% ▲미세혈관합병증 37% ▲말초혈관질환 43% ▲당뇨병으로 인한 사망률 21%가 감소하는 것으로 나타났다.

두 번째는 신장질환을 앓는 당뇨병 환자에게 치료 옵션으로 처방될 것이 기대된다. 경증 신장 질환을 가진 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구 결과, 대웅제약의 당뇨병 신약(성분명 이나보글리플로진)은 신장 기능이 저하된 당뇨병 환자들에게 다파글리플로진 대비 우위적인 성능을 드러냈다.

SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 치료제는 소변을 통해 당을 직접 배출해 혈당을 조절한다. 다만 신장질환을 앓는 당뇨병 환자는 SGLT-2 억제제 복용 효과가 낮아 당 배출량이 떨어진다. ‘신장질환 당뇨병 팩트시트 2023’에 따르면 국내 30세 이상 당뇨병 환자 중 25%가 신장질환을 앓고 있다. 65세 이상의 고령 환자는 무려 34%다. 대한민국에서 가장 흔한 당뇨합병증으로 신장질환이 언급되는 만큼, 대웅제약의 SGLT-2 억제제는 신장기능 저하 당뇨병 환자에게 훌륭한 대안이 될 것이다.

마지막으로 심혈관 위험 인자(체중, 혈압, 지질) 개선에도 효과를 보였다. 국내 제2형 당뇨병 환자의 절반이 비만을 동반하는 것으로 밝혀졌다. 다양한 연구 결과 제2형 당뇨병 환자가 체중을 5% 이상 감소하면 혈당, 혈압, 혈중 지질 등 심혈관 위험 인자도 유의미하게 낮아졌다. 당뇨병 환자에게 체중 관리가 필수적인 이유가 바로 이것 때문이다. 대웅제약의 SGLT-2 억제제는 체중 감량에도 효과를 보인다. 실제 대웅제약 당뇨병 신약을 투약한 환자를 관찰한 결과 6개월 평균 3kg 이상의 체중 감소 효과를 보였다.

혈중 지질 수치 개선 효과의 경우, 위약군 대비 나쁜 콜레스테롤로 알려진 저밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤 수치가 감소한 반면 좋은 콜레스테롤로 알려진 고밀도 지질단백질(HDL) 콜레스테롤 수치는 상승했다.

복합제로 전환하는 당뇨병 치료제 패러다임…대웅제약, ‘패밀리 전략’으로 승부

최근 당뇨병 치료는 단일제를 넘어 2제 이상 *병용요법으로 전환되는 추세다. 당뇨 인구 1천만을 돌파한 국내에서 병용요법은 전체 당뇨병 처방 중 80% 이상을 차지한다.

*병용요법: 두 가지 이상의 유효 성분을 함께 사용하는 치료법

대한당뇨병학회가 2022년에 발표한 당뇨병 팩트시트에 따르면, 3제 이상 병용요법은 2011년 25.5%에서 2019년 38%까지 꾸준히 증가했지만 단일제는 4.6% 감소했다. 게다가 2024년 4월 1일부터 보건복지부가 SGLT-2 억제제 계열의 병용요법 급여 기준을 완화하며, SGLT-2 억제제의 병용요법은 더욱 적극적으로 활용될 예정이다.

이에 대웅제약은 패밀리 전략으로 당뇨병 치료제 시장 장악에 도전한다. 이미 대웅제약은 2제, 3제 병용요법에 대한 임상 시험을 성공적으로 마무리했다. 이를 바탕으로 SGLT-2 억제제 출시 반년 만인 2023년 11월에 이나보글리플로진에 메트포르민을 더한 2제 복합제를 출시했으며, 이나보글리플로진과 제미글립틴을 더한 2제 복합제 개발에도 착수했다. 지난해 10월에는 이나보글리플로진에 메트포르민, 제미글립틴을 더한 3제 병용 장기 3상 임상을 승인 받아 3가지 약제를 장기간 병용했을 때의 안전성과 유효성 입증에 나섰다.

앞으로도 대웅제약은 증가하는 복합제 수요에 발맞춰 2제 이상의 복합제 라인업 확장에 집중해, SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 신약 패밀리 구축에 속도를 낼 계획이다. 또 인슐린 병용요법 적응증과 신장 장애를 동반한 당뇨환자를 대상으로 적응증을 확보해, 보다 경쟁력 있는 제품으로 발전시킬 예정이다.

‘반려동물용’부터 세계 최초 ‘안약형’ 당뇨 치료제까지 확장

대웅제약은 자사의 당뇨병 신약을 이용해 반려동물 당뇨병 경구용 치료제 개발에도 나섰다. 지난 2022년 대웅제약은 반려동물 대상 연구자 추가 임상 결과를 공개했다. 제1형 당뇨병을 앓는 반려견에게 이나보글리플로진과 인슐린을 1년 동안 1일 1회 또는 3일 1회 병용 투여하고, 저혈당증과 *당뇨병성 케톤산증을 확인하기 위해 혈중 케톤과 젖산탈수소효소(Lactate dehydrogenase, LDH) 검사 등을 시행했다.

*당뇨병성 케톤산증: 당뇨병에서 나타나는 급성 합병증으로 고혈당, 대사산증, 케톤체 증가 등 3가지의 임상 조건을 특징으로 하는 질환. SGLT-2 억제제와 인슐린 병용 투여할 때 주요한 부작용 평가 지표로 알려짐

검사 결과, 약물을 투여한 1년 동안 저혈당증과 당뇨병성 케톤산증이 없었다. 또 백혈구, 적혈구, 혈소판 및 간, 신장 등의 주요 장기에 대한 유의미한 수치 변화도 확인되지 않았다. 즉, 당뇨에 걸린 반려견을 대상으로 한 인슐린 및 이나보글리플로진 1년 장기 투약에 대해 장기 안전성을 확보한 것이다. 대웅제약은 임상 결과에서 유효성과 안전성을 확인한 만큼, 실제 동물의약품 출시로 이어지도록 개발을 가속화할 방침이다.

또 대웅그룹의 R&D 전문 자회사 대웅테라퓨틱스는 이나보글리플로진을 주성분으로 하는 점안제 ‘DWRX2008’의 1상 임상시험계획(IND)을 2023년 9월 승인 받았다. 당뇨병으로 시력이 약해지는 ‘당뇨병성 망막병증’ 치료제 개발에 나선 것이다. 이번 임상은 세계 최초의 안약형 당뇨병 치료제 개발로 업계의 이목을 끌었다. 당뇨병 치료제가 ‘경구제’에서 ‘점안제’ 형태로 제형 변경이 시도된 것으로, 국내 허가된 SGLT-2 억제제 중 비경구용 제제는 아직까지 존재하지 않는다. 대웅테라퓨틱스는 1년간의 임상 1상 실험 후 2025년 하반기에 임상 2상에 진입할 계획이다.