혹시 여러분은 약이 우리 몸에 작용하는 원리에 대해 알고 계신가요? 

사람의 질환은 약 3,000여개의 단백질로부터 발생한다고 알려져 있습니다. 우리가 아플 때 약을 먹으면, 특정 단백질의 특정 부위에 결합해 그 단백질의 기능을 저해하는 방식으로 약효가 나타나게 되는데요.

요즘 제약·바이오 업계에는 한 단계 더 나아가 질병과 관련된 단백질 자체를 제거하는 기술인 ⭐표적 단백질 분해(TPD) 기술⭐이 등장하여 핫 키워드로 떠오르고 있습니다!

오늘 대웅제약 뉴스룸에서는 표적 단백질 분해 기술(TPD)은 무엇인지, 대웅제약의 표적 단백질 분해 기술(TPD)을 활용한 신약 개발은 어디까지 왔는지 함께 알아보겠습니다!

표적 단백질 분해 (Target Protein Degradation, TPD) 기술이란?

표적 단백질 분해에 대해 알아보기 전에 표적 치료제의 개념을 먼저 짚고 넘어가볼까요?

△표적 치료제는 질병을 일으키는 표적 단백질에 붙어 그 단백질의 확장이나 기능을 억제하는 저해제입니다. 질병의 원인이 되는 단백질에만 작용하기 때문에 부작용이 적다는 장점이 있지만, 약물이 결합하는 부위에 변이가 생기거나 시간이 지나면서 우리 몸에서 제거돼 약효가 미미해지는 단점이 있는데요.

이런 한계를 극복하기 위해 새롭게 개발된 △표적 단백질 분해(Target Protein Degradation, TPD) 기술은 표적 치료제처럼 질병에 관여하는 표적 단백질을 저해하는 방식이 아니라 아예 그 표적 단백질을 제거하는 기술입니다.

표적 단백질 분해 (Target Protein Degradation, TPD) 기술의 종류

표적 단백질을 분해하기 위해서는 우리 몸의 시스템을 이용할 수 있습니다. 바로 △유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS, Ubiquitin-Proteasome System)과 △자가포식-리소좀 시스템(Autophagy-Lysosome System)이 그것입니다. 

이 두 가지 시스템을 활용한 표적 단백질 분해(TPD) 기술도 크게 두 가지로 나눌 수 있는데요. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 이용한 ▲PROTAC(Proteolysis-targeting chimera) 기술과 자가포식-리소좀 시스템을 이용한 ▲AUTOTAC(Autophagy-targeting chimera) 기술입니다.

1) PROTAC(Proteolysis-targeting chimera)

먼저 PROTAC(Proteolysis-targeting chimera) 기술은 세포 내의 단백질 분해 기전인 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 활용하여, 질병을 유발하는 단백질을 분해하여 제거하는 기술을 말합니다.

그렇다면, 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS, Ubiquitin-Proteasome System)은 무엇일까요?

특정 단백질을 제거하라는 표식인 유비퀴틴이라는 단백질을 붙이고 이 표식을 인지한 프로테아좀이 단백질을 제거하는 시스템입니다. 

잠깐 ⚠️  유비퀴틴이 무엇일까요?

세포 내에 있는 단백질의 한 종류로 수명이 다한 단백질에 결합해 단백질을 분해하는 역할을 합니다. 

잠깐 ⚠️  프로테아좀은 무엇일까요?

단백질 복합체로, 세포 내에 존재하는 단백질들을 분해하는 물질을 말합니다. 프로테아좀은 유비퀴틴의 명령을 받아 단백질을 분해하게 되는 것이죠!

2) AUTOTAC(Autophagy-targeting chimera)

다음으로 AUTOTAC(Autophagy-targeting chimera)이라는 기술은 자가포식-리소좀 시스템을 활용하여 표적 단백질에 대해 자가포식이 일어나게 해서 표적 단백질이 분해되도록 만드는 기술을 말합니다. 

그렇다면, 자가포식-리소좀 시스템(Autophagy-Lysosome System)은 무엇일까요?

세포 내 물질 또는 세포소기관을 막으로 둘러싸고 다양한 가수분해 효소를 포함하고 있는 리소좀과 결합해 막 내의 물질을 분해하는 시스템을 말하는데요. 

잠깐 ⚠️  자가포식작용은 무엇일까요?

자가포식작용은 세포 내에  아미노산이 부족한 경우에 세포 내의 불필요하거나 노화한 단백질 또는 일반 단백질을 분해해 아미노산을 만들어 이를 보충하는 과정을 말합니다.

잠깐 ⚠️ 리소좀은 무엇일까요?

리소좀은 세포 내 소기관의 하나로 작은 지질 주머니 안에 가수분해효소들이 들어있습니다. 가수분해효소들을 통하여 세포 내 소화 작용을 해서 식세포 작용을 하는 세포에 많이 들어 있습니다. 

잠깐 ⚠️ 식세포란 무엇일까요?

해로운 외부 입자, 세균, 죽은 세포를 포식하여 몸을 보호하는 세포를 뜻합니다.

따라서 리소좀을 이용하는 자가포식작용은 불특정 단백질이나 세포 내 소기관 그리고 병원체를 가수분해 효소를 이용해 분해하는 방법으로 진행됩니다. 

‘표적 단백질 분해(TPD) 기술’을 활용한 대웅제약의 신약 개발 현황

대웅제약 역시 추세에 발맞춰 표적 단백질 분해(TPD) 기술을 활용한 신약을 개발하고 있는데요. 

2022년 2월, 국내 제약 바이오 기업 핀테라퓨틱스와 공동 연구 MOU를 체결했습니다. 핀테라퓨틱스는 2017년 설립된 단백질 분해 신약 연구기업으로 2가지 플랫폼 기술을 독자적으로 발전시켜 효율적으로 약물을 개발하고 있습니다.

핀테라퓨틱스의 플랫폼 기술은 경쟁력 있는 신규 화합물을 신속하게 확보하고, 다양한 타겟 단백질에 대해 PROTAC 및 분자 접착제 형태의 파이프라인으로 발전시킬 수 있는 특징을 갖고 있는데요. 실제로 이 플랫폼 기술을 통해 그동안 치료가 어려웠던 난치성 암, 자가면역질환 등에 초점을 맞춘 PROTAC 및 분자 접착제 형태의 신약 파이프라인을 발굴해 보유하고 있습니다.

핀테라퓨틱스의 PROTAC은 어떤 원리를 갖고 있을까요?

핀테라퓨틱스의 PROTAC은 질병 관련 타겟 단백질과 단백질 분해에 관여하는 E3 유비퀴틴 연결 효소(E3 ubiquitin ligase, E3 리가아제)에 상호작용하는 각각의 분자와 이를 연결하는 링커를 사용해 타겟 단백질을 E3 연결효소에 인접시키는데요. 이를 통해 타겟 단백질 분해를 유도하여 질병을 제어하고 있습니다. 

대웅제약은 표적 단백질 분해 기술을 통한 신약 발굴에 박차를 가할 계획입니다.

아픈 사람들을 치료하고 고통을 줄여주기 위한 제약 바이오 업계의 도전은 계속되고 있는데요. 표적 단백질 분해(TPD) 기술 세상의 모든 난치성 질환을 완치하는 그날이 오길 기대합니다!